文娅医生的科普号

很多人进入做试管婴儿开始促排卵周期前总会问医生，自己是用国产促排卵药还是进口促排卵药好。有人选择进口药，认为国际品牌值得信赖，“一分钱一分货”；也有人则会选择国产药，价格便宜且疗效相近，认为做试管婴儿是笔大消费，能省一点是一点。那么，到底哪一种药好呢？我们来分析一下。 促排卵药严格地说除了进口和国产之分，还有尿源性（从尿液中提取）和基因重组之分，即生产原料来源的区别（这个说起来有点复杂），进口的促排卵药物主要是基因重组的方法制作的（除外贺美奇），国产促排卵药物主要是尿源性的（现在也开始有国产的基因重组的）；再进一步细究还有FSH（促卵泡素）和HMG(注射用尿促性素)之分，但这后一种区分种类的选择主要还是医生根据治疗进展进行药物搭配调整，我们就不再此陈述。总体而言，基因重组的药物纯度高且药效稳定。另外，同一种药的不同批次的药效可能存在细微的差别。 讲到药物的比较，不外乎比较的是几个指标：1、疗效（做试管婴儿的就看妊娠率、活产率）；2、价格（性价比，即在同样疗效下的花费）；3、使用方便（肌注、皮下注射、医院注射或自己注射）；4、安全（副作用）。这些指标的比较需要在较大的人群使用的数据上分析才可比较客观可信。为了回答大家的问题，我们收集有关资料跟大家一起做一个分析。 一、疗效：2013年《中华妇产科杂志》发表了一个在全国14家医院生殖中心纳入3000多例试管婴儿助孕结果的回顾性研究，这个研究结果显示国产和进口促排卵药物的临床妊娠率和活产率没有差异。此后，中国的同行们在2013年到2016年间陆续发表了同类研究，观察分析的总例数达到一万多例，结果没有发现国产促排卵药与进口促排卵药在妊娠率和活产率上的显著差异。关于尿源性促排卵药和基因重组促排卵药的比较，2011年国际权威性的Cochranelibrary 分析结论为“在临床疗效及安全性两方面，两者没有差异。”还有学者细心地比较了用尿源性促排卵药和基因重组促排卵药获得的冷冻胚胎解冻移植后的妊娠率和活产率，结果两组的临床妊娠率没有差异。尽管从药物的来源和生产工艺来说两者存在一定的区别，但迄今多项研究结果显示国产和进口药物之间的疗效无显著性差异。 有报道在高龄女性（大于35岁）使用尿源性促排卵药的优质胚胎率较高，但观察的例数较少。 二、价格：通常来说，同类型的药物，国产药物价格低于进口药物价格。如果做一次试管婴儿的进口药物费用是一万元人民币的话，同样的情况用国产药物的药费是大约6千多。目前国产药物尿源性FSH 一支（75IU）定价在约123元，而进口的基因重组FSH 75IU约232元（大剂量的注射笔平均价会低于单支的价格）。在普通试管婴儿一个周期的费用里面，药费占比例大约40%以上，而其他的费用是相对固定的，选择药物就决定了整个周期费用的差异。当然做试管婴儿的费用还要计入来回医院的交通费、误工费及餐饮费用等。 三、用药模式的方便性：国产促排卵药目前对应的剂量为75IU/支，肌肉注射，使用者往往难以自己完成注射，需要每天到医院或就近的医疗机构注射。 进口促排卵药有不同剂量类型，如每支75IU、100IU、300IU、450IU、600IU等，大多为皮下注射，大剂量的预充式注射笔（即预充了药物在其中的标有刻度的笔样注射器）有配备针头，使用者接受简单训练后可以在家自己每天按照指引的刻度注射既定剂量（就像糖尿病患者注射胰岛素一样）。后者具有使用方便的特色。 当然，在促排卵过程中，医生会根据卵泡生长情况调整用药，比如适时加用HMG, 进口的HMG也是需要肌肉注射的。 四、副作用：促排卵药物的副作用最突显的是卵巢过度刺激综合征（即个体对药物反应过高，导致过多卵泡生长），国产药和进口药在同样的个体和剂量的情况下这种副作用发生的危险性是同样的。此外，用药的副作用有注射部位的疼痛，这种痛感有个人感受的差异。未见报道国产和进口药在这些副作用方面的差异。 总而言之，在普通人群使用国产药和进口药的疗效、安全性方面没有显著性差异的情况下，使用者的选择可以更多的考虑自己的经济预算、注射的方便性等因素。而在特殊人群，比如高龄女性、反复试管婴儿失败者等建议咨询有经验医生的意见或借鉴上一次失败周期的用药进行调整修订用药方案。适合自己的才是最好的。

经常碰到做试管婴儿治疗的患者问医生：我是移植第3天胚胎好还是囊胚好？囊胚是不是成功率更高？养囊是不是风险很大？这不是简单的肯定或者否定的问题。 首先需要了解什么是囊胚移植，体外受精-胚胎移植常规治疗中，一般采取第三天移植2个胚胎的移植方案，这时的胚胎一般发育到8细胞阶段。如将胚胎继续培养至第5-6天，即可发育到囊胚阶段。做试管婴儿时所说的囊胚培养，就是指这个时期的胚胎。 囊胚移植的优势 用第3天胚胎（8细胞期）形态来衡量胚胎的发育潜力有一定的限制，在这个时期移植胚胎的后期发育潜力还很难预料。体外培养时，如胚胎能逾越8细胞期的发育阻滞而成为囊胚，则成为更具有生命力的胚胎。经筛选发育至囊胚的胚胎通常质量较好，移植成功率也高。另外，囊胚培养使得胚胎与女性生殖道的发育更同步，更符合生殖生理的自然环境，具有较高的着床和妊娠潜力。 近年来随着试管婴儿实验室技术的提高，囊胚体外培养体系逐渐优化，囊胚率逐渐提高；同时囊胚冷冻技术也逐渐成熟，因此使得囊胚移植作为常规移植技术成为可能。 为什么大多数医生仍然建议第3天胚胎移植呢？ 世界首例试管婴儿成功妊娠的患者，移植的胚胎就是囊胚。但是多年来IVF实践中，大多数医生仍然选择在卵裂期进行移植。这么做的主要原因是无法确保将胚胎进行培养后能否形成囊胚。在IVF实践中，囊胚培养要求条件高，只有质量好的胚胎才能发育至囊胚，质量差的胚胎在培养至囊胚的过程中可因自身发育异常被自然筛选掉。这也是个优胜劣汰的过程。如胚胎发育潜力差，可能会停止发育而停滞于第3天阶段。这个就是囊胚培养最大的风险。通常情况下，约有50-60%的第3天胚胎可以发育到囊胚阶段。 什么级别的胚胎可以进行囊胚培养？ 无论胚胎质量好差，都可以选择进行囊胚培养。只是，您需要清楚是否一定要进行囊胚移植。 哪些情况医生会建议囊胚移植？ 我们中心，如果您存在以下情况，医生可能会建议您进行囊胚培养： 1.以往多次胚胎移植但反复种植失败，怀疑存在胚胎发育潜力不足者，可以选择囊胚培养，进一步了解胚胎的发育潜力。 2.鲜胚周期形成多个胚胎但胚胎质量一般者，可以考虑先进行囊胚培养后再进行冷冻或者移植，提高治疗效率。 3.输卵管性不孕患者，以往有宫外孕病史者，可以考虑囊胚移植，因为囊胚移植周期相比较第3天胚胎移植周期的宫外孕发生率更低。 4.一次冻胚移植周期，如果解冻胚胎个数多于移植个数，可以考虑囊胚培养后再移植或者挑选最好胚胎移植后，剩余胚胎再进行囊胚培养。 我的第3天胚胎很多，质量很好，医生为什么不建议我囊胚培养呢？ 我们中心冻胚周期第3天胚胎首次全优胚移植的成功率达到70%，这个成功率已经比较理想。如果进行囊胚培养，成功率上升程度有限，但费用可能增加，因此对于第3天有很多优质胚胎的情况，我们中心的一般做法是直接进行第3天胚胎冷冻或移植。当然，如果您非常希望进行囊胚移植，可以跟我们的医生提出要求。 我这个周期获得了两个胚胎，听其他病友说囊胚移植的成功率更高，我要不要养囊呢？ 在辅助生殖治疗中，我们确实会碰到一些患者，由于卵巢功能下降或者卵子质量不好，获卵少，形成的胚胎也少。我们非常理解这些患者希望提高成功率的心情，但这样情况下，第3天移植还是囊胚移植，其实成功率是一样的。我们只能说囊胚如果养出来，可能成功率更高。同样，您也可能出现无囊胚形成，本次移植取消的情况。说到底，囊胚移植的成功率建立在超过一次移植胚胎个数的基础上，通过囊胚培养进行再一轮筛选，选择更有发育潜力的胚胎进行移植。 总之，在选择囊胚培养前，您需要非常清楚可能出现无囊胚形成而取消胚胎移植或胚胎冷冻的情况，如果没办法接受或者仍然非常担心风险，您可以选择第3天胚胎移植。

对于女性不孕者或者月经不调者，通常医生会开出的月经来潮第2-5天的性激素六项检查，包括垂体分泌的促性腺激素——卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、催乳激素（PRL），卵巢分泌的性激素——雌激素（E）、孕激素（P）、雄激素（T）。通过检测这些血清的激素水平，可了解女性的卵巢基础功能，并对生殖内分泌疾病进行诊断。 检查内分泌最好在月经来潮的第2-3天，这一段时间属于卵泡早期，可以反应卵巢的功能状态。但对于月经长期不来潮而且又急于了解检查结果者，则随时可以检查。 查基础性激素前至少一个月不能用性激素类药物，包括黄体酮、雌激素类及避孕药类，否则结果不靠谱，当然治疗后需要复查性激素者除外。 确定是来月经第3-5天，检查性激素5项即可，可以不查孕酮，孕酮应该在黄体期检查（月经21天或排卵后7天）；但不能肯定阴道流血是否月经，应该检查6项，根据孕酮P数据可以大概判断月经周期时段。月经稀发及闭经者，如尿妊娠试验阴性、阴道B超检查双侧卵巢无≥10mm卵泡，EM厚度40IU/L、LH升高或>40IU/L，为高促性腺激素（Gn）闭经，即卵巢功能衰竭；如发生于40岁以前，称为卵巢早衰（POF）。 2.基础FSH和LH均2-3.6提示DOR（FSH可以在正常范围），是卵巢功能不良的早期表现， 4.基础FSH>12IU/L，下周期复查，连续>12IU/L提示DOR。 5.多囊卵巢综合征（PCOS）：基础LH/FSH>2-3，可作为诊断PCOS的主要指标（基础LH水平>10IU/L即为升高，或LH维持正常水平，而基础FSH相对低水平，就形成了LH与FSH比值升高）。 6.检查2次基础FSH>20IU/L，可认为是卵巢早衰隐匿期，提示1年后可能闭经。 雌二醇（E2） 雌二醇：由卵巢的卵泡分泌，主要功能是促使子宫内膜增殖，促进女性生理活动。 1、基础雌二醇E2>165.2-293.6pmol/L(45-80pg/mL)，无论年龄与FSH如何，均提示生育力下降。基础E2≥367pmol/L(100pg/mL)时，卵巢反应更差，即使FSH275pmol/L为诊断性早熟的激素指标之一。 催乳激素（PRL） 催乳素是由垂体前叶的泌乳滋养细胞分泌的蛋白质激素。在非哺乳期，血PRL正常值为女性:5.18-26.53ng/ml。 PRL水平随月经周期波动较小，但具有与睡眠相关的节律性，入睡短期内分泌增加，醒后PRL下降，下午较上午升高，餐后较餐前升高。 因此，根据这种节律分泌特点，大约上午9-10点是其分泌的低谷，应在此时空腹抽血。PRL的分泌受多种因素的影响，例如饱食、寒冷、性交、情绪波动、刺激乳房等均会导致PRL升高。 故一次检测值偏高不足以诊断为高催乳素血症，需排除以上影响因素后重复测1-2次，连续两次高于正常范围方可诊断。 PRL≥25ng/ml或高于实验室设的正常值为高催乳素血征，但须需排除怀孕、药物及甲状腺机能减退的影响。PRL>50ng/ml者，约20%有垂体泌乳素瘤；PRL>100ng/ml者，约50%有泌乳素瘤，可行垂体CT或磁共振检查；PRL降低见于席汉综合征、使用抗PRL药物。 过高的催乳素可抑制FSH及LH的分泌，间接抑制卵巢功能，影响排卵。存在闭经、月经不调、不孕时的高泌乳素血症方需治疗。 PRL水平升高还见于性早熟、原发性甲状腺功能减低、卵巢早衰、黄体功能欠佳、长期哺乳、神经精神刺激（如氯丙嗪、避孕药、大量雌激素、利血平等）。10%-15%多囊卵巢综合征患者表现为轻度的高泌乳素血症，其可能为雌激素持续刺激所致。 PRL降低：垂体功能减退、单纯性催乳素分娩缺乏，使用抗PRL药物如溴隐亭、左旋多巴、VitB6等。 睾酮（T） 雄激素由卵巢及肾上腺皮质分泌。雄激素分为睾酮和雄烯二酮。绝经前，血清睾酮是卵巢雄激素来源的主要标志，绝经后肾上腺皮质是产生雄激素的主要部位。99%以上的睾酮T在血循环中与肝脏分泌的性激素结合球蛋白（SHBG）结合，呈无活性状态。只有1%的游离T有生物活性。在胰岛素抵抗的代谢紊乱者，SHBG水平下降，游离T升高，在总T并不升高的情况下，出现高雄激素血症的表现。 1.卵巢男性化肿瘤：女性短期内出现进行性加重的雄激素过多症状及血清雄激素升高往往提示卵巢男性化肿瘤。 2.多囊卵巢综合征：睾酮水平通常不超过正常范围上限2倍，雄烯二酮常升高，脱氢表雄酮正常或轻度升高。若治疗前雄激素水平升高，治疗后应下降，故血清雄激素水平可作为评价疗效指标之一。多囊卵巢综合征患者，血T值呈轻度到中度升高，这既是长期不排卵的结果，又是进一步影响排卵的原因。 3.肾上腺皮质增生肿瘤血清雄激素异常升高，睾酮水平升高超过正常值上界2倍以上者，应首先排除卵巢或肾上腺有分泌雄激素的肿瘤。 4.两性畸形：男性假两性畸形及真两性畸形，睾酮水平在男性正常值范围内；女性假两性畸形在女性正常值范围内。 5.女性多毛症：测血清睾酮水平正常时，多系毛囊对雄激素敏感所致。 6.应用雄激素制剂或具有雄激素作用的内分泌药物如达那唑，用药期间需监测雄激素水平。 7.高催乳素血症：女性有雄激素过多症状和体征，但雄激素水平在正常范围者，应测定血清催乳素水平。 孕酮（P） 1.判断排卵：黄体中期（月经周期28日的妇女为月经第21日）P>15.9nmol/L提示排卵。使用促排卵药物时，可用血孕酮水平观察促排卵效果。 2.诊断黄体功能不全（LPD）：黄体期血孕酮水平低于生理值，提示黄体功能不足、排卵型子宫功能失调性出血。 黄体功能不全又称黄体期缺陷(lutealphasedefect，LPD)是指排卵后卵泡形成的黄体功能不全，分泌孕酮不足，或黄体过早退化，以致子宫内膜分泌反应性降低。临床上以分泌期子宫内膜发育延迟，内膜发育与孕卵发育不同步为主要特征，与不孕或流产密切相关。黄体中期P水平的测定超声、BBT和尿LH水平等监测排卵后5、7、9天的血清孕酮平均值5.0ng/ml(15.6nmol/ml)确定为有排卵周期。 月经来潮4-5日血孕酮值仍高于生理水平，提示黄体萎缩不全。 抗苗勒管激素AMH AMH抗苗勒管激素又称为苗勒管抑制物质MIS，不受下丘脑-垂体-卵巢轴的调控，在月经周期中无周期性变化，水平恒定，可在月经周期中任一天抽血检测(0.5-1.1ng/ml)。AMH由卵巢早期生长卵泡的颗粒细胞分泌，随着年龄增长，即使FSH、InhB和窦状卵泡数无变化的正常排卵妇女，AMH水平下降也较明显，而FSH、雌二醇和InhB在卵巢衰老末期才有变化。AMH可较FSH、雌二醇、LH、InhB等更早地反映原始卵泡池中的卵泡数量，更早期、准确地反映卵巢功能状态。研究发现多囊卵巢综合征PCOS患者血清和卵泡液AMH水平升高,高水平AMH可能造成了PCOS卵泡生长和排卵异常。 卵巢储备功能正常者1.0-1.4mg/L

直播时间：2020年07月31日21:29主讲人：文娅医师昆明医科大学第一附属医院生殖遗传科

直播时间：2020年07月24日21:27主讲人：文娅医师昆明医科大学第一附属医院生殖遗传科

直播时间：2020年07月10日21:29主讲人：文娅医师昆明医科大学第一附属医院生殖遗传科